Hace cinco años Carl Johnson salió huyendo de las presiones de la vida en Los Santos, San Andreas... una ciudad desgarrada por los conflictos entre bandas, las drogas y la corrupción; un lugar en la que las estrellas del celuloide y los millonarios evitan a toda costa a los camellos y pandilleros.

Ahora estamos a principios de los 90. Carl ha vuelto a casa. Su madre ha sido asesinada, su familia está destrozada y sus amigos de la infancia caminan rumbo al desastre.

Coincidiendo con su regreso al barrio, un par de polis corruptos le incriminan en un homicidio. CJ se ve obligado a emprender un viaje que le llevará a atravesar todo el Estado de San Andreas para salvar a su familia y hacerse con el control de las calles.

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