Los 4400 cuenta la historia de 4400 personas abducidas y desaparecidas durante años, tras su regreso a la Tierra. La serie arranca cuando una bola de luz cambia, abruptamente, su curso y pone rumbo hacia la Tierra, lo que desata el pánico y la angustia, temiéndose una probable catástrofe de dimensiones desconocidas. Pero, contra todo pronóstico, este "cometa" no impacta contra la superficie del planeta, sino que desacelera y se posa sobre las aguas en un lago de la costa noroeste. De repente, 4400 personas emergen de una cegadora luz blanca, gente de diferentes edades y modos de vida, y que se presumían muertos o desaparecidos. Sin ningún recuerdo de dónde han estado, cada uno de ellos tiene que volver a una vida que ha seguido su curso sin ellos, en algunos casos durante décadas, aunque ellos no hayan envejecido ni un día y, además, algunos parecen haber sido devueltos con extraordinarias habilidades. Así, estas 4400 personas se ven obligados a afrontar los nuevos retos de vivir en un presente que en muchos casos no es el propio, en un mundo que les adora y les teme a partes iguales. Sin tener claro como afectará estos eventos al mundo, el gobierno comienza a investigar a estas 4400 personas para intentar juntar piezas que les permitan saber dónde han estado y por qué han regresado, ya que muy pronto se hace evidente que su presencia amenaza con cambiar a la raza humana de forma nunca vista hasta entonces. Esta investigación la lleva a cabo una agencia federal vinculada a la Seguridad Nacional llamada NTAC (Comité de Evaluación de Amenazas Nacionales). Dos de sus mejores agentes, Tom Baldwin y Diana Skouris, irán intentando arrojar algo de luz a este extraño misterio que tiene al país completamente revolucionado.