En la quinta temporada, Monk sigue conviviendo con su desorden maníaco compulsivo en la resolución de los casos más complejos. En uno de los episodios, Monk comenzará a sospechar de un locutor de radio como el asesino de su esposa, pero este tiene una coartada que parece consistente. También tendrá que enfrentarse al agente federal Williams, un forense que con un estilo completamente distinto al suyo persigue al mismo asesino en serie. La muerte de un médico en el hospital al que el detective acude por una urgencia y el robo y asesinato de un acaudalado matrimonio serán también algunos de los misterios que tendrá que esclarecer. En cuanto a su vida personal, no sólo encontrará un amigo por primera vez, sino que también se reencontrará con su padre (Dan Hendaya, Cheers), al que no ve desde hace décadas.