Leonard y Sheldon son dos físicos que comparten trabajo y apartamento. La serie comienza con la mudanza de Penny, su nueva y atractiva vecina, y hace hincapié en la dificultad de los físicos para relacionarse con personas fuera de su entorno para dar lugar a situaciones cómicas.

Ambos son brillantes en su trabajo, pero tanto ellos como sus amigos Howard Wolowitz, un pseudo-galán sacado de una película psicodélica de los 60's, y Rajesh Koothrappali (de nacionalidad india), son representados como unos completos Geeks, muy alejados de las inquietudes de la gente corriente.

Rajesh tiene la incapacidad de no poder hablar con mujeres, aunque esta discapacidad cambia en un par de capitulos de la serie.