Michael Scotfield (Wentworth Miller) es un hombre desesperado en una situación desesperada. Su hermano, Lincoln Burrows (Dominic Purcell), está en el corredor de la muerte para perder la vida en unos pocos meses por un asesinato que Michael está convencido que no cometió. Sin tener otra opción para ayudar a su hermano y con el tiempo corriendo en su contra, Michael atraca un banco para ser encarcelado en la Prisión de Fox River State. Una vez dentro, Michael -un ingeniero que ha estudiado la estructura de la cárcel- comienza a ejecutar un plan para sacar a su hermano de ahí y probar su inocencia..