Sanctuary sigue las aventuras de la bella y enigmática doctora Helen Magnus (Amanda Tapping), su nuevo ayudante, el psiquiatra forense Will Zimmerman (Robin Dunne), y su audaz hija, Ashley (Emilie Ullerup). Juntos persiguen, estudian y protegen a extrañas y muchas veces aterradoras criaturas que viven en secreto entre nosotros.
Aunque algunos sólo los catalogan como monstruosos productos de la imaginación o como pesadillas infantiles, la doctora Magnus está convencida de que el mundo está lleno de estos "errores de la naturaleza" y tiene pruebas evidentes de que son seres reales.
Zimmerman, un científico con predisposición para descubrir fenómenos extraños, se une al equipo para ayudar en el estudio de estas criaturas a pesar de que a él mismo le cuesta creer en su existencia. Juntos, combinarán su instinto, sus conocimientos científicos y la tecnología punta para encontrar a estos seres que se esconden en nuestra sociedad y nos protegerán de aquellos que resultan amenazantes.
Sanctuary es la única serie que se graba íntegramente en escenarios virtuales (croma), creando espectaculares efectos especiales. Además, es la primera en Estados Unidos en rodar con la nueva "red camera", un sistema digital que captura imágenes a más del doble de resolución que una cámara de alta definición, lo que da como resultado imágenes sin paralelo en televisión.